Management van congenitale ichthyosis: Europese zorgrichtlijnen: Deel Een

Vertaling

Vertaling van de Europese Richtlijn op initiatief van de Vereniging voor Ichthyosis Netwerken.

Logo-witruimte.jpg

Samenvatting

Deze richtlijnen voor het management van congenitale ichthyosis zijn ontwikkeld door een multidisciplinaire groep van Europese deskundigen op basis van een systematisch overzicht van de beschikbare literatuur, een congres dat in 2016 in Toulouse werd gehouden en een consensus over de discussie. Zij geven een samenvatting van het bewijsmateriaal en de aanbevelingen van deskundigen en zijn bedoeld om klinisch medici te helpen bij het management van deze zeldzame en vaak complexe groep aandoeningen. Deze richtlijnen bestaan uit twee delen. Dit is Deel Een, dat handelt over topische behandelingen, systemische behandelingen, psychosociale begeleiding, het communiceren van de diagnose en genetisch advies. 

Inleiding

Congenitale ichthyosis (CI) omvat een heterogene groep van genetische aandoeningen die gewoonlijk aanwezig zijn bij de geboorte of zich op vroege leeftijd manifesteren. Ze tasten de hele huid aan en worden gekenmerkt door hyperkeratose en schubben, vaak gecombineerd met huidontsteking (1, 2). CI omvat voornamelijk monogene aandoeningen waarvoor tot nu toe meer dan 50 genen zijn geïdentificeerd, resulterend in een defecte huidbarrière. De indeling is gebaseerd op de klinische presentatie en maakt in principe onderscheid tussen niet-syndromische ichthyosis (met inbegrip van ichthyosis vulgaris, autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (ARCI), keratinopathische ichthyosis en andere vormen) en syndromische ichthyosis (3) (S1). CI heeft meestal een enorme impact op de kwaliteit van leven (QOL) en vereist daarom een levenslange behandeling. Tot nu toe zijn er geen curatieve behandelingen, maar er bestaan verschillende mogelijkheden om de symptomen te behandelen en verlichten. De enige beschikbare richtlijnen voor het management van CI zijn de nationale richtlijnen uit Duitsland (4). We hebben Europese richtlijnen ontwikkeld na een systematische herziening van de huidige literatuur, een congres over de richtlijnen en consensusvorming over de besproken punten. De aanbevelingen zijn verdeeld in 2 delen. Deel Een handelt over topische behandelingen, systemische behandelingen, psychosociale begeleiding, het communiceren van de diagnose en genetisch advies. Het tweede deel handelt over het management van complicaties en de bijzonderheden van bepaalde vormen van CI. 

Doelstelling

Deze richtlijnen bevatten aanbevelingen voor het therapeutisch management van CI. Het kan helpen om de resultaten en QOL voor patiënten te verbeteren.  

Gebruikers

Dermatologen en andere medisch professionals, waaronder kinderartsen, huisartsen, KNO-artsen, oogartsen, klinisch genetici, apothekers, verpleegkundigen, psychologen en podologen, patiëntenverenigingen en patiënten met CI. 

Doelgroep

Deze richtlijnen zijn gericht op het management van CI bij volwassenen en kinderen. 

Disclaimers en beperkingen

De therapeutische strategieën moeten worden aangepast aan het gezondheidszorgstelsel in een land en de lokale omstandigheden. Bovendien wordt de lezer geadviseerd om op de hoogte te blijven van recent gepubliceerde data. 

Methoden

In 2015 werd een multidisciplinaire groep van deskundigen uit 16 Europese landen samengesteld (allemaal betrokken bij de subgroep Ichthyosis van het Europees referentienetwerk voor zeldzame en niet-gediagnosticeerde huidaandoeningen (ERN-Skin)), bestaande uit 25 dermatologen, een kinderarts, een KNO-arts, een oogarts, een klinisch geneticus, een psycholoog, een apotheker, een dermato-epidemioloog en een verpleegkundige. Patiënten en hun gezinnen waren ook nauw betrokken bij de groep en patiëntenverenigingen vaardigden 3 vertegenwoordigers af: 1 met CI en 2 met kinderen met CI. Voor de ontwikkeling van deze richtlijnen is gebruikgemaakt van het AGREE II-instrument (een uit 23 items bestaand instrument met 6 kwaliteitsgerelateerde domeinen) (5). Literatuuronderzoek en de methodologie van het congres zijn in detail uiteengezet in S2. De bewijskracht (LoE) en gradaties van aanbeveling (GoR) werden geëvalueerd aan de hand van de richtlijnen van het Schotse Intercollegiale Netwerk [Scottish Intercollegiate Network] (S3). Ons literatuuronderzoek bracht een zeer laag aantal gerandomiseerde gecontroleerde trials aan het licht, waarbij kleine heterogene groepen patiënten werden onderzocht zonder standaardisatie van uitkomstmaten (6). De meeste artikelen waren casusverslagen of betroffen kleine reeksen. Voor sommige onderwerpen waren er geen gegevens in de literatuur te vinden. Om die reden was de bewijskracht vaak beperkt tot de categorieën 3 tot en met 4 (advies van deskundigen). Deze aanbevelingen zijn opgenomen in Tabel 1 en worden in de tekst vermeld. 

Plannen voor herziening van de richtlijn

Deze richtlijnen en het literatuuronderzoek moeten elke 5 jaar na publicatie worden herzien. Voor toekomstige herzieningen houden we vast aan een formele en consistente formulering van aanbevelingen. Om de beschikbaarheid en verspreiding ervan te waarborgen, zullen de richtlijnen en de herzieningen ervan worden verspreid via het Europees referentienetwerk voor zeldzame huidziekten en de patiëntenverenigingen (www.ichthyose.eu). 

Topische en systemische behandelingen

De verschillende mogelijke behandelingen worden hieronder beschreven. De keuze van de behandeling is afhankelijk van de morfologie (schubben, hyperkeratose), de verspreiding van de ziekte, de aanwezigheid/afwezigheid van ontsteking of erosie, de ernst van de aandoening en de leeftijd van de patiënt. 

Topische behandeling 

Als eerste behandeling worden topische middelen toegepast. Ze helpen bij het verminderen van schubben, huidongemakken en pruritus, en kunnen het algemene aanzien van de huid verbeteren. Het effect ervan op de barrièrestoornissen is wisselend (7). Topische middelen worden als essentieel beschouwd en worden door bijna alle patiënten gebruikt. Ze worden door alle deskundigen aanbevolen (8-10), ook al is het bewijs uit de literatuur zwak. Klinische onderzoeken hebben gekeken naar het effect van topische middelen op schubben (en soms erytheem en pruritus) op het lichaam, maar niet specifiek op de hoofdhuid of de palmoplantaire huid. Er zijn diverse topische middelen beschikbaar (Tabel 2). Ze kunnen alleen worden gebruikt of in combinatie met orale retinoïden. De keuze voor een specifiek middel is gebaseerd op de verschillende hierboven beschreven parameters (LoE 4, GoR D): beschikbaarheid, formulering en textuur, mogelijkheden voor vergoeding en kosten. Een onaangename geur of een zeer vette consistentie van zalf moet worden vermeden. Tot slot zijn de voorkeuren van de patiënten doorslaggevend, aangezien de therapeutische uitkomst grotendeels afhankelijk is van therapietrouw, omdat de topische behandelmethoden tijdrovend zijn en veel van de patiënt vragen (11). 

Emolliënten 

Emolliënten werken via huidhydratatie, invetten en occlusie (12). Er zijn veel emolliënten verkrijgbaar, en hun eigenschappen variëren afhankelijk van de formulering en de vet/water-verhouding. Er zijn geen onderzoeken waarin verschillende emolliënten met elkaar worden vergeleken. In de klinische praktijk verschilt de voorkeur voor een emolliënt per patiënt. Het gebruik van emolliënten wordt aanbevolen voor alle vormen van ichthyosis (LoE 1, GoR B), zo vaak als nodig is, minstens twee keer per dag en bij voorkeur na het baden/wassen om de hydratatie van de huid te verbeteren (LoE 3, GoR D) (9). Behalve dat zich tijdelijke milde symptomen zoals jeuk of een branderig gevoel kunnen voordoen, zijn vochtinbrengende middelen veilig (8,13,14). Omdat ze mogelijk niet goed worden verdragen, worden emolliënten die ureum bevatten niet aanbevolen voor gebruik op ontstoken huid, gewrichten of erosies (Lo4 3, GoR D) (1). Een verhoogde doorlaatbaarheid van de huid kan het risico op allergisch contacteczeem verhogen (15). Uitgebreide toepassing van occlusieve zuivere zalven worden afgeraden, omdat ze de hittetolerantie verder kunnen verminderen en maceratie en infecties kunnen bevorderen, vooral in warmere klimaten (LoE 4, GoR D) (9). Voor patiënten met dikke schubben/hyperkeratose adviseren we om ook andere middelen te gebruiken (LoE 1, GoR B). 

Keratolytica 

De superieure werking van keratolytica ten opzichte van emolliënten bij het verwijderen van schubben/hyperkeratose is in enkele onderzoeken aangetoond (13,16-21). Deze onderzoeken keken naar de werking van ureumzalf (≥10%), alfahydroxylzuur (5-12%), propyleenglycol (>20%) en salicylzuur (>2%), alleen of in combinatie. Er is geen bewijs op basis waarvan kan worden geconcludeerd wat het beste keratolytische middel is of welke combinatie de beste is. In de klinische praktijk wordt ureumzalf het meest gebruikt; de concentratie kan worden verhoogd tot 20%, topisch zelfs tot 40% bij dikke schubben of hyperkeratose. Keratolytica worden meestal een of twee keer per dag aangebracht en kunnen worden afgebouwd afhankelijk van de respons (LoE 1, GoR B). Bijwerkingen zijn onder meer jeuk, een branderig gevoel en irritatie. Toepassing in het gezicht, rond gewrichten en op open plekken wordt niet aanbevolen, omdat ze irritatie kunnen veroorzaken (LoE 1, GoR B) (8). Er moet rekening worden gehouden met de systemische absorptie en toxiciteit bij een slechte huidbarrière (22), vooral bij kinderen. Daarom moet het gebruik van alle keratolytica worden vermeden bij pasgeborenen en jonge kinderen (LoE 3, GoR D), waarbij geen exacte leeftijdsgrens is gedefinieerd. Wij adviseren salicylzuur niet te gebruiken bij kinderen jonger dan 2 jaar en de toepassing bij oudere kinderen te beperken tot eenmaal daags op beperkte gebieden (23-27). Ureumzalf (≥10%) wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar, tenzij het eenmaal per dag wordt gebruikt op beperkte gebieden zoals de handpalmen en voetzolen. 

Topische retinoïden 

Topisch tazaroteen heeft zijn werkzaamheid aangetoond in een kleine open studie bij 12 patiënten met CI (28) en één patiënt met ernstige X-gebonden recessieve ichthyosis (XLRI) (29); adapaleen werd gebruikt door een patiënt met epidermolytische ichthyosis (EI) (30). Topisch tazaroteen kan ook worden gebruikt bij ectropion (zie Deel Twee). Hoewel een meta-analyse die ook zwangere vrouwen omvatte die werden blootgesteld aan topische retinoïden geruststellende resultaten gaf (31) en herhaalde lokale toediening op beperkte gebieden waarschijnlijk geen systemische bijwerkingen zal hebben (32), wordt het gebruik van topische retinoïden tijdens de zwangerschap afgeraden (LoE 1, GoR B). 

Andere topische middelen 

Andere topische middelen kunnen nuttig zijn (LoE 3, GoR B). Calcipotriol, een vitamine D-derivaat, heeft aangetoond werkzaam te zijn bij volwassenen (33), maar is beperkt tot een maximale wekelijkse dosis van 100 g. N-acetylcysteïne, een thiol-derivaat dat wordt gebruikt als mucolytisch (slijmoplossend) middel, heeft in een kleine reeks aangetoond werkzaam te zijn (34). De zwavelgeur kan echter als zeer onaangenaam worden ervaren. De toevoeging van geuren kan de sterke reuk gedeeltelijk verminderen, maar kan ook het risico van overgevoeligheid vergroten. 

Gerichte topische behandeling 

Het is nu aangetoond dat topische behandelingen zo kunnen worden afgesteld dat de pathogenese van de aandoening specifiek kan worden aangepakt. Bij het CHILD-syndroom bijvoorbeeld, is het dankzij inzicht in de pathofysiologie van de huidmanifestaties (twee belangrijke mechanismen: een tekort aan cholesterol en een toxische accumulatie van afwijkende steroïde-precursoren) mogelijk om een topische cholesterol en een topische statine te gebruiken om het ichthyotische fenotype (35-37) om te keren. 

Baden en douchen 

Het reinigen van de huid is van het grootste belang om schubben/schilfers en achtergebleven zalf te verwijderen, om zo ongemak te voorkomen en de hygiëne te verbeteren. De meeste patiënten gaan het liefst in bad, wat wellicht effectiever is om schubben/schilfers te verwijderen; anderen geven de voorkeur aan douchen. We kunnen de volgende opties aanbevelen (LoE 4, GoR 4). Er kan milde zeep of zeepvrije zeep worden gebruikt. Geadviseerd wordt elke dag een lauwwarm bad te nemen (30 minuten of langer) (8,10). De schubben kunnen vervolgens worden verwijderd door voorzichtig te wrijven (bijv. met een spons, microvezeldoekje of puimsteen) (10). Hydraterende additieven, colloïdale preparaten, zuiveringszout (3-6g/l) of zoutwaterbaden (normale fysiologische zoutoplossing 0,9%) kunnen extra profijt geven (10, 38-40). Desinfecterende middelen kunnen beter niet routinematig worden gebruikt, behalve bij CI met terugkerende huidinfecties zoals het Keratitis-Ichthyosis-Doofheid (KID)-syndroom of het Syndroom van Netherton (NS). Bij die patiënten kunnen ze 2-3 keer per week worden gebruikt (LoE 4, GoR D). Er kunnen diverse soorten desinfecterende middelen worden gebruikt: biociden zoals chloorhexidine (verdunning 5/1.000-5/10.000), octenidine 0,1%, polihexanide 0,1%, kaliumpermanganaat (verdunning 1/10.000) of verdunde bleekwaterbaden (0,005% oplossing) (9,10). Desinfecterende middelen op basis van jodium worden niet aanbevolen (risico op schildklierafwijkingen). Desinfecterende middelen moeten worden afgespoeld om irritatie te voorkomen. Balneotherapie en hydrotherapie met thermaal water kunnen nuttig zijn (LoE 2+, GoR C); ze hebben voordelen aangetoond in één enkele ongecontroleerde studie (41). Er is meer onderzoek nodig om de voordelen van stoombaden te testen. 

Behandeling van de hoofdhuid 

De meeste patiënten hebben last van hoofdhuidschilfering, soms met dikke vastzittende schubben die behandeld moeten worden. Schuim, oplossingen en shampoos zijn cosmetisch gezien acceptabeler dan gels en zalven, maar kunnen minder effectief zijn. Het aanbrengen van een laag emolliënt of keratolytisch middel (uitwasbaar preparaat) kan noodzakelijk zijn (gebruik gedurende enkele uren of ‘s nachts), variabel wekelijks aan te brengen (LoE 4, GoR D). (10). Afdekken met plasticfolie kan de werkzaamheid verhogen, maar wel moet rekening worden gehouden met de transfolliculaire penetratie van werkzame stoffen, die hier veel hoger is dan elders, met name bij kinderen (42,43). Na het wassen met shampoo moeten de schubben voorzichtig worden verwijderd met een kam (44). Sommige centra gebruiken een professionele haarstoomapparaat om de vastzittende schubben met hete stoom beter te kunnen verwijderen. Bij patiënten met CI met een kwetsbare huid of broos haar, bijv. NS of trichothiodystrofie, worden mildere procedures aanbevolen. 

Behandeling van palmoplantaire keratodermie 

Sommige patiënten hebben last van een invaliderende palmoplantaire keratodermie (PPK), wat gepaard gaat met kloven en pijn. In gevallen van matige tot ernstige PPK bij volwassenen kunnen gedurende een beperkte periode hoge concentraties keratolytica als zalf worden gebruikt (salicylzuur (tot 25%) of ureumzalf (tot 40%)) (9). Zie bij gebruik bij kinderen de voorzorgsmaatregelen in de paragraaf over keratolytica. We adviseren om ze één of twee keer per dag te gebruiken na behandeling van kloofjes en de omliggende huid (bijv. met vaseline), wel of niet afgedekt met plasticfolie (met de nodige voorzichtigheid) om de effectiviteit te verbeteren en met handmatige verwijdering van overtollige eelt (9) (eventueel behandeling bij een podoloog) (LoE 4, GoR D). Bij mildere vormen kan gebruik worden gemaakt van topisch tazaroteen (LoE 4, GoR D). 

Systemische therapie 

Systeemtherapie kan worden overwogen als aanvulling op topische behandelingen indien deze onvoldoende effectief zijn of indien patiënten een zware topische behandeling even moeten onderbreken (LoE 2, GoR D) (8,10,45,46). Systemische therapie bij CI is voornamelijk gebaseerd op orale retinoïden. Andere vormen van systemische therapie, bijv. ciclosporine (47), zijn geprobeerd, maar kunnen niet worden aanbevolen. Nieuwe behandelingen om huidontsteking te behandelen zouden in de toekomst in aanmerking kunnen komen voor klinische studies, vooral voor CI met ernstige huidontstekingen, zoals NS (zie Deel Twee). Retinoïden zijn analogen van vitamine A die hun werking voornamelijk danken aan hun “anti-keratiniserende” effect (48,49) (S4). Voor de behandeling van CI komen vier systemische retinoïden in aanmerking: isotretinoïne, alitretinoïne, etretinaat (niet langer beschikbaar in Europa) en acitretine. Bovendien waren retinoïdezuurmetabolisme-blokkerende middelen effectief in klinische studies naar CI, maar werden geen stappen gezet richting verdere marketing (50,51). 

Acitretine 

Retinoïden hebben een revolutie teweeggebracht in het leven van veel patiënten met ernstige CI, met name harlekijnichthyosis (HI) en lamellaire ichthyosis (LI). Het bewijs van de werkzaamheid van retinoïden komt uit oude trials met etretinaat, gedaan vóór de introductie van acitretine. Acitretine is het voorkeursmiddel (LoE 2, GoR D): het is het belangrijkste retinoïde in Europa en het enige middel dat door het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) is goedgekeurd voor de behandeling van CI (52). De werkzaamheid van acitretine is aangetoond in een paar pilotstudies en een groot aantal casusreeksen (53-63). Acitretine is effectief in het verwijderen van schubben en het verdunnen van de hyperkeratose. Andere effecten zijn: verbetering van hypohidrose (64), haargroei, verbetering van ectropion en eclabion, verbetering van het gehoor en verkorting van de dagelijkse tijd die nodig is voor huidverzorging (8,10,45,46). Acitretine is vooral relevant voor patiënten met dikke schubben (bijv. LI en HI), maar ook voor mildere vormen zoals ernstige XLRI (50,65). Bij EI zijn de resultaten veel beter voor patiënten met KRT10-mutaties dan voor patiënten met KRT1-mutaties, die zelfs een verslechtering kunnen zien wanneer ze retinoïden gebruiken(57) (S5). 

Dosering en planning 

Acitretine wordt eenmaal daags oraal ingenomen (10 of 25 mg capsules) en mag alleen worden voorgeschreven door dermatologen met ervaring in het gebruik ervan (LoE 2, GoR D). De optimale dosering van acitretine verschilt per patiënt en is afhankelijk van het type CI (LoE 2, GoR D). De meeste patiënten hebben niet meer dan 0,5 mg/kg per dag nodig en hebben voldoende aan een stabilisatiedosis van 10-25 mg/dag. Hogere doses tot 1 mg/kg/dag kunnen nodig zijn bij volwassenen met een zeer ernstige vorm van ichthyosis, bijvoorbeeld LI. De maximale dosering die door het EMA is goedgekeurd is 75 mg/dag. Benadrukt moet worden dat patiënten met gefigureerd erytheem, bijvoorbeeld EI (S5) en NS, met voorzichtigheid moeten worden behandeld. Het kan zijn dat zij slechts een lage dosis retinoïden nodig hebben (<25-30 mg/dag bij volwassenen), anders kan huidirritatie of blaarvorming optreden. Patiënten kunnen beginnen met een lage dosis (bijv. 10 mg voor volwassenen) één keer per dag of om de dag. Het effect moet na enkele weken worden geëvalueerd en de dosering kan geleidelijk worden opgehoogd tot er voldoende verbetering is met aanvaardbare bijwerkingen (LoE 2, GoR D). Een te snelle ophoging van de dosis kan het risico op bijwerkingen verhogen, wat een negatieve instelling van de patiënt kan veroorzaken ten aanzien van het voortzetten van de acitretinetherapie. Na stabilisatie van de gewenste werking kan de dosering worden afgebouwd tot de laagste effectieve dosis (55). De therapeutische werking van acitretine houdt slechts korte tijd aan na het staken van de medicatie. Langdurig gebruik kan worden onderbroken tijdens vochtig en warm weer (LoE 4, GoR D). 

Specifieke situatie bij kinderen 

Er is geen minimumleeftijd voor het gebruik van retinoïden (voor de neonatale periode zie Deel Twee). De behandeling moet worden bepaald in samenwerking met een kinderarts of een dermatoloog gespecialiseerd in kinderdermatologie (LoE 2, GoR D). In de meeste landen zijn er geen formuleringen voor kinderen, maar de juiste dosering kan door de apotheker worden bereid. Omdat acitretine lichtgevoelig is, moeten de capsules buiten het daglicht worden geopend of aan de (moeder)melk/flesvoeding worden toegevoegd in een flesje omwikkeld met aluminiumfolie. De werkzaamheid van acitretine bij kinderen is gedocumenteerd in een paar kleine reeksen van verschillende aandoeningen van keratinisatie, voornamelijk in LI, CIE (53.60-63) of HI (67-74). Aanbevolen wordt om retinoïden voor te behouden aan mensen met een ernstig fenotype en functiestoornis. De dagelijkse dosis moet zo laag mogelijk worden gehouden, minder dan 1 mg/kg/dag, idealiter dichter bij 0,5 mg/kg/dag, om de mogelijke bijwerkingen te beperken (LoE 2, GoR D). 

Bijwerkingen 

Teratogenese (misvormingen bij de geboorte) is de belangrijkste bijwerking (75-77). Zwangerschapspreventie moet zorgvuldig worden uitgevoerd bij alle vrouwen met de kans op kindersterfte (LoE 2, GoR D) (S6). Er is vele tientallen jaren ervaring opgebouwd in de behandeling met retinoïden en de bijwerkingen zijn bekend (Tabel 3). Deze variëren in frequentie en ernst en zijn dosisafhankelijk. Veelvoorkomende omkeerbare bijwerkingen zijn onder andere droge slijmvliezen, bloedafwijkingen (bijv. lipiden of levertesten) en haaruitval. De belangrijkste bron van zorg zijn de negatieve effecten op het bewegingsapparaat op de lange termijn. Bij volwassenen werden spinale en extraspinale hyperostose en verkalking van pezen en gewrichtsbanden gemeld, maar deze kunnen niet worden onderscheiden van door ouderdom veroorzaakte botveranderingen. De meerderheid van de patiënten slikte jarenlang retinoïden of had eerder etretinaat geslikt (53,78-92). Het risico op skeletafwijkingen lijkt hoger te zijn bij een hoge cumulatieve dosis retinoïden, eerdere behandeling met etretinaat (langere halfwaardetijd en langere blootstelling van de botten) en ouderdom. Het risico van osteoporose is omstreden. Dit werd gerapporteerd na langdurige behandeling met etretinaat (92, 93). Een verkennende kortetermijnstudie met acitretine (94) en een retrospectieve studie van 23 patiënten behandeld met acitretine of etretinaat voor verschillende aandoeningen van keratinisatie die over een lange periode (53) werden gevolgd hebben geen osteoporose aan het licht gebracht. Osteoporose bij CI kan te wijten zijn aan een vitamine D-tekort (95), wat vaak in verband wordt gebracht met ichthyosis (zie Deel Twee) (96). 

Bij kinderen werden verschillende skeletafwijkingen gemeld, waaronder vroegtijdige sluiting van de epifysen, gerelateerd aan hoge doseringen etretinaat (tot 2,5 mg/kg/dag) (97-101). Desalniettemin waren er geen basisonderzoeken beschikbaar. Dergelijke afwijkingen werden niet gevonden in twee reeksen van kinderen die langdurig etretinaat kregen (102,103) of zowel etretinaat als acitretine (53, 62). Er werd geen groeiachterstand gemeld voor retinoïden. In plaats daarvan lieten ernstig getroffen kinderen die niet gedijen als gevolg van chronische ziekte een betere groei zien nadat ze met retinoïden waren gestart (98). Samenvattend kan worden gesteld dat een risico-batenanalyse van acitretine als gunstig wordt beschouwd, ook al kunnen de mogelijke bijwerkingen problematisch zijn. 

Controle 

Regelmatige controle is noodzakelijk en wordt aanbevolen door het EMA (LoE 2, GoR D) (Tabel 3).

Interacties en contra-indicaties 
Interacties van acitretine met andere geneesmiddelen en contra-indicaties worden gepresenteerd als aanvulling (S7). 

Andere retinoïden (alitretinoïne en isotretinoïne) 

Alitretinoïne en isotretinoïne hebben het voordeel van een snellere afvoer dan acitretine. Er is geen goede vergelijkende studie met acitretine. In een kleine reeks CI’s (104) en enkele casusverslagen (105, 106) is alitretinoïne doeltreffend gebleken bij het verlichten van erytheem. Voor een paar patiënten die een hoge dosis slikten (107), werd werkzaamheid bij schilfering gemeld. Bijwerkingen zijn onder andere hoofdpijn, goedaardige intracraniële hypertensie en hypothyreoïdie. De werkzaamheid van isotretinoïne bij LI en EI is aangetoond in een open-labelonderzoek (108) en casusverslagen met inbegrip van HI (72, 109, 110). Hoge doses isotretinoïne zijn noodzakelijk (108) en het veiligheidsprofiel lijkt slechter te zijn dan acitretine, met een bekend risico op intracraniële hypertensie, myalgie, spierstijfheid en gevoeligheid (111). De grootste probleem is de skelettoxiciteit die, in tegenstelling tot acitretine, duidelijk wordt gemeld voor isotretinoïne (112-114). Isotretinoïne werd ook in verband gebracht met een mogelijke verergering van corneale neovascularisatie bij het KID-syndroom (115). Daarom adviseren wij acitretine voor langdurige therapie, vanwege de goedkeuring door het EMA, de werkzaamheid en het veiligheidsprofiel. Bij vrouwelijke patiënten die een zwangerschap overwegen of in het zeldzame geval van overgevoeligheid voor aromatische retinoïden (116) heeft alitretinoïne of isotretinoïne de voorkeur (LoE 2, GoR D). 

Specifieke situatie van syndromische ichthyosis 

Patiënten met syndromische ichthyosis kunnen in aanmerking komen voor orale retinoïden (LoE 2, GoR D) (S8), zelfs in gevallen van betrokkenheid van de lever (Chanarin-Dorfman syndroom (117, 118) of oogproblemen (KID-syndroom) (119-125)). Zij moeten echter wel nauwlettender worden gecontroleerd op bijwerkingen. 

Psychosociale begeleiding/communiceren van de diagnose/genetisch advies

CI kan een diepgaande impact hebben op de QOL, van de kindertijd tot volwassenheid, voor de patiënt en zijn/haar familie (126-132). De geïdentificeerde factoren die van invloed zijn op de QOL hebben betrekking op de fysieke gezondheid, het dagelijks leven, relaties met anderen of het zelfbeeld (127). Het belang van de afzonderlijke parameters verschilt per patiënt met CI, maar huidpijn bleek de belangrijkste factor die de QOL beïnvloedt, gevolgd door huidschilfering en geslacht (vrouwelijk) (131). Aangetoond is dat de ervaren last van de ziekte verband houdt met het gezinsleven (huidverzorging, huishoudelijk werk, kleding), onderwijs/werk (afwijzing en pesten door andere kinderen op school, discriminatie op het werk) en vrijetijds- en sportactiviteiten. De economische middelen van de patiënt worden beperkt door ichthyosis. De kosten die binnen het nationale gezondheidszorgstelsel en middels invaliditeitsuitkeringen kunnen worden gedekt, verschillen in Europa enorm per land, maar de kosten van hydraterend crèmes zijn een van de belangrijkste factoren voor de financiële gevolgen van de ziekte (11, 133). Het leven met een kind met een CI kan ook moeilijk zijn voor ouders, omdat ichthyosis een zeldzame en niet erg bekende huidziekte is, waarvan de gevolgen door de medische wereld en het grote publiek vaak worden onderschat. Daarom adviseren wij om de QOL en ervaren last (LoE 3, GoR D) te beoordelen aan de hand van ichthyosis-specifieke vragenlijsten (132.134) (indien beschikbaar in de betreffende taal) of dermatologische QOL-vragenlijsten zoals DLQI/CDLQI (135). Vanwege de impact op de QOL en het dagelijks leven wordt psychologische begeleiding sterk aanbevolen en is het een belangrijk onderdeel van de ichthyosiszorg, hoewel de effecten van psychosociale interventies op de resultaten van ichthyosis niet zijn getest. In het ideale geval moet psychosociale begeleiding zo snel mogelijk en levenslang worden aangeboden, voor kinderen, volwassenen en gezinnen; en moet het worden aangepast aan hun behoeften en verwachtingen (LoE 4, GoR D). Psychosociale begeleiding moet worden geboden door een psycholoog, maar kan ook worden geboden door andere zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor de patiënt, zoals dermatologen, maatschappelijk werkers of gespecialiseerde verpleegkundigen. Relevante complicaties moeten eerlijk worden besproken, niet alleen tijdens een levensbedreigende situatie zoals HI bij de geboorte, maar ook wat betreft geslachtsgemeenschap en seksualiteit tijdens de puberteit en later. Begeleiding van de patiënten of ouders kan psychologische trauma’s voorkomen/verlichten en helpen een passende reactie te leren geven op kwetsende opmerkingen. Tijdens de neonatale periode is het van groot belang om de band tussen moeder en kind ruimte te geven (136-138) (LoE 4, GoR D) en lichamelijk contact tussen de baby en de ouders te faciliteren. Dit contact tussen moeder en kind en, meer nog, de ervaring van het daarop volgende loslaten van de moeder is bijzonder belangrijk voor het kind om zichzelf te leren zien als “ik” en een eigen “huidego” te ontwikkelen. Gezinstherapie kan nuttig zijn als ouders schuldgevoelens lijken te hebben of zichzelf of elkaar iets verwijten. Er moet rekening worden gehouden met broers en zussen, omdat zij zich in de steek gelaten kunnen voelen (LoE 4, GoR D). Het kan zeer nuttig zijn om groepsgesprekken te organiseren met andere patiënten of gezinnen. Vanwege de financiële last is het noodzakelijk om gezinnen te informeren over mogelijkheden voor vergoedingen, idealiter door een maatschappelijk werker (LoE 4, GoR D). De verantwoordelijke arts en de maatschappelijk werker zouden ook kunnen samenwerken om te laten zien dat CI een handicap kan zijn en de patiënt helpen bij het zoeken van de juiste professionele hulp. 

Educatieve interventies (“ichthyosis-lessen”) kunnen zeer nuttig zijn om de therapietrouw te verbeteren en angsten en misvattingen te doen afnemen (139) (LoE 3, GoR D). Toch zijn er in maar weinig Europese landen formele en gestructureerde multidisciplinaire lesprogramma’s en zijn er zeer weinig gegevens bekend over de evaluatie van de impact daarvan (140). Patiënten moeten worden geïnformeerd over patiëntenverenigingen, die in veel Europese landen bestaan en die steun door andere gezinnen en het delen van individuele ervaringen faciliteren (LoE 4, GoR D). Zorgverleners dienen patiënten/gezinnen te informeren over de patiëntenverenigingen en/of hun contactgegevens te geven (http://www.ichthyose.eu/). 

De diagnose moet aan het gezin worden gecommuniceerd zodra deze bekend is (LoE 4, GoR D). Het uitleggen van een diagnose van ernstige ichthyosis vereist zorgvuldigheid en kan daarom het best worden gedaan tijdens een multidisciplinair consult, waar bij voorkeur een psycholoog bij aanwezig is. Genetisch advies door de klinisch geneticus moet worden aangeboden aan een gezin/patiënt (LoE 4, GoR D). De rol van de klinisch geneticus is het berekenen van het risico dat andere familie-/gezinsleden of het verwachte kind de ziekte al dan niet zal krijgen, en het beantwoorden van vragen over prenatale tests, voorspellende diagnostiek of genetische screening van embryo’s, indien mogelijk en beschikbaar (141). 



Auteurs

J. Mazereeuw-Hautier1, A. Vahlquist2, H. Traupe3, A. Bygum4, C. Amaro5, M. Aldwin6, A. Audouze7, C. Bodemer8, E. Bourrat9, A. Diociaiuti10, M. Dolenc-Voljc11, I. Dreyfus1, M. El Hachem10, J. Fischer12, A. Ganemo13, C. Gouveia14, R. Gruber15, S. Hadj-Rabia8, D. Hohl16, N. Jonca17, K. Ezzedine18, D. Maier19, R. Malhotra20, M. Rodriguez21, H. Ott22, D. G. Paige23, A. Pietrzak24, F. Poot25, M. Schmuth15, J. C. Sitek26, P. Steijlen27, G. Wehr28, M. Moreen29, E. A. O’Toole30, V. Oji3, 31, A. Hernandez-Martin32 
1 Referentiecentrum voor zeldzame huidziekten, Afdeling Dermatologie, Larrey Ziekenhuis, Toulouse, Frankrijk 
2 Vakgroep Medische Wetenschappen, Universiteit Uppsala, Uppsala, Zweden 
3 Afdeling Dermatologie, Universitair Ziekenhuis Münster, Von-Esmarch-Str. 58, D-48149 Münster, Duitsland 
4 Afdeling Dermatologie en Allergiecentrum, Universitair Ziekenhuis Odense, Odense, Denemarken 
5 Ziekenhuis Egas Moniz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, Lissabon, Portugal 
6 Ichthyosis Support Group, Postbus 1242, Yateley, GU47 7FL. Groot-Brittannië 
7 Ichtyosisvereniging Frankrijk, Bellerive sur Allier, Frankrijk 
8 Afdeling Dermatologie, Referentiecentrum voor Genodermatose en zeldzame huidziekten (MAGEC), Parijs, Frankrijk Institut Imagine, Université Descartes, Sorbonne Paris Cité, Hôpital Necker-Enfants Malades, Parijs 
9 Afdeling Dermatologie, Referentiecentrum voor Genodermatose en zeldzame huidziekten (MAGEC), Hôpital Saint-Louis, Parijs, Frankrijk 
10 Afdeling Dermatologie, Kinderziekenhuis Bambino Gesù-IRCCS, Rome, Italië 
11 Afdeling Dermatovenereologie, Universitair Medisch Centrum Ljubljana; Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Ljubljana, Ljubljana, Slovenië 
12 Instituut voor Humane Genetica, Medisch Centrum – Universiteit Freiburg, Faculteit Geneeskunde, Universiteit Freiburg, Freiburg, Duitsland
13 Afdeling Dermatologie, Instituut voor Klinisch onderzoek Malmö, Universitair Ziekenhuis Skåne, Lund Universiteit, Malmö, Zweden 
14 Afdeling Dermatologie, Inselspital, Universitair Ziekenhuis Bern, Universiteit van Bern, Zwitserland
15 Afdeling Dermatologie, Venereologie en Allergologie, Medische Universiteit van Innsbruck, Innsbruck, Oostenrijk 
16 Afdeling Dermatologie, Hôpital de Beaumont, Lausanne, Zwitserland 
17 Unit voor Epitheliale Differentiatie en Reumatoïde Auto-immuniteit (UDEAR), UMR 1056 Inserm – Toulouse 3 Universiteit, Purpan Ziekenhuis, Toulouse, Frankrijk 
18 Afdeling Dermatologie, Hôpital Henri Mondor, EA EpiDerm, UPEC-Université Paris-Est Créteil, 94010 Créteil, Frankrijk 
19 Afdeling Dermatologie, Iuliu Haţieganu Universiteit voor Geneeskunde en Farmacie, Cluj-Napoca, Roemenië 
20 Corneoplastic Unit, Queen Victoria Hospital NHS Trust, East Grinstead, West Sussex, Groot-Brittannië 
21 KNO-afdeling, Universitair Zieeknhuis Son Espases, Palma de Mallorca, Spanje 
22 Afdeling Kinderdermatologie en Allergologie, Kinderziekenhuis AUF DER BULT, Hannover, Duitsland 
23 Afdeling Dermatologie, Royal London Hospital, Barts Health NHS Trust, Londen E1 1BB, Groot-Brittannië 
24 Afdeling Dermatologie, Venereologie en Allergologie, Medische Universiteit van Lublin, Lublin, Polen 
25 ULB-Erasme Hospital, Afdeling Dermatology, Brussel, België 
26 Afdeling Dermatologie en Centrum voor Zeldzame Aandoeningen, Universitair Zeikenhuis Oslo, Oslo, Noorwegen 
27 Afdeling Dermatologie, Universitair Medisch Centrum Maastricht, GROW Research School for Oncology and Developmental Biology, Maastricht, Nederland 
28 Selbsthilfe Ichthyose, Kürten, Duitsland 
29 Afdeling Dermatologie, Universitaire ziekenhuizen Leuven, Leuven, België en Afdeling Microbiologie en Immunologie KU Leuven, België  
30 Centre for Cell Biology and Cutaneous Research, Blizard Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, Londen, Groot-Brittanië 
31 Hautarztpraxis am Buddenturm, Rudolf-von-Langen-Str. 55, D-48147 Münster, Duitsland 
32 Afdeling Dermatologie, Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid, Spanje 

Contactpersoon: 

Juliette Mazereeuw-Hautier 
Referentiecentrum voor zeldzame huidziekten, Afdeling Dermatologie, Larrey Ziekenhuis, Toulouse, Frankrijk 
E-mail: mazereeuw-hautier.j@chu-toulouse.fr 
Tel: 00 33 5 67 77 81 41, Fax: 00 33 5 67 77 81 42 

Financiering

Subsidie van de Europese Academie voor Dermatologie en Venereologie (EADV) 

Belangenconflicten

Juliette Mazereeuw-Hautier is een adviseur voor ARROW. Voor de andere auteurs zijn er geen belangenconflicten te melden. 

Kernvragen

Wat is er al bekend over dit onderwerp? 

Er bestaan verschillende mogelijkheden voor symptomatische behandeling van congenitale ichthyosis, maar er zijn geen Europese richtlijnen. 

Wat voegt dit onderzoek toe? 

Deze Europese richtlijnen voor het management van congenitale ichthyosis kunnen bijdragen aan de verbetering van de uitkomsten en de levenskwaliteit van patiënten.