Mixed Connective Tissue Disease Protocol UMCU-WKZ

Epidemiologie

Mixed connective tissue disease (MCTD) is een ‘overlap’ syndroom met een mengbeeld van symptomen van verschillende bindweefselziekten: SLE, SSc, RA en polymyositis/dermatomyositis (PM/DM). Tevens wordt een hoge titer van anti-U1-ribonucleoproteїne antistoffen (anti-U1RNP) gevonden.1 50% van de patiënten vertoont ook symptomen van SS.2 MCTD debuteert bij 23% van de patiёnten al voor het 16e levensjaar (gemiddelde leeftijd bij diagnose is 9,2-12 jaar) en heeft een man:vrouw ratio van circa 1:9. MCTD wordt slechts bij 0,6% van de kinderen met reumatologische aandoeningen gezien.3 In tabel 2.9.1 staan de diagnostische criteria voor MCTD.

Tabel 2.9.1: diagnostische criteria mixed connective tissue disease (Kasukawa criteria*, 1987) 4

  1. Raynaud fenomeen en/of gezwollen handen of vingers
  2. Aanwezigheid van anti-RNP antistoffen
  3. Overlappende symptomen
    a. SLE: polyartritis, pericarditis/pleuritis, lymfadenopathie, erytheem in het gelaat, leukopenie/trombocytopenie
    b. Systemische sclerodermie: sclerodactylie, pulmonale fibrose, oesofageale dysmotiliteit
    c. Myositis: spierzwakte, hoge CK, afwijkend EMG

De diagnose kan gesteld worden bij aanwezigheid van anti-RNP antistoffen (criterium 2) en minstens 1 afwijking van ten minste 2 van de 3 categorieёn a, b en c (criterium 3)

MCTD kan gecompliceerd worden door pulmonale hypertensie, glomerulonefritis, vasculitis, gastro-intestinale bloedingen en ernstige neurologische afwijkingen. Voornamelijk pulmonale hypertensie kent een slechte prognose.1

Klinische presentatie

Bij MCTD worden verschillende huidafwijkingen gezien. Het Raynaud fenomeen (Rf) is een van de meest voorkomende afwijkingen (75-90%) en is vaak zelfs het eerste symptoom van de aandoening. Het optreden van andere symptomen kan zelfs maanden tot jaren duren. Dit fenomeen gaat vaak gepaard met zwelling van de handen en vingers (70%).1Rf treedt aanvalsgewijs op, waarbij ischemie door vasospasme van de vingers en tenen leidt tot de typische bi- of trifasische verkleuringen (wit, paarsblauw, rood). Deze aanvallen worden uitgelokt door koude en emotionele stress.5

Andere huidafwijkingen die gezien worden, zijn onder andere: vlindervormig erytheem in het gelaat, discoїde plaques, SCLE-achtige laesies, livedo reticularis, calcinosis, sclerodactylie, peri-orbitale heliotrope rash, periunguale teleangiectasieёn en zonlichtovergevoeligheid.2, 4, 6

Pathogenese van de huidafwijkingen

Aangezien de overlappende huidafwijkingen besproken zijn in eerdere paragrafen, beperkt de bespreking in dit paragraaf zich tot de belangrijkste huidafwijking: het Raynaud fenomeen.

Raynaud fenomeen (Rf)

Rf kan primair dan wel secundair voorkomen. Dit fenomeen wordt vaak gezien bij reumatische aandoeningen: 21-44% bij SLE, 17% bij RA, 13% bij SS, 10% bij PM en tot zelfs 90% bij SSc en MCTD. Door middel van nagelriemcapillairoscopie kan men onderscheid maken tussen de primaire en secundaire vorm. Capillairoscopie bij primair Rf toont geen afwijkingen, terwijl bij secundair Rf wel afwijkingen worden gezien, namelijk: desorganisatie van de capillaire architectuur, irregulaire verwijding van de capillaire lissen en vermindering van de capillaire dichtheid met avasculaire gebieden. Dezelfde afwijkingen worden gezien bij Rf bij SSc. Deze vaatafwijkingen worden geassocieerd met anti-U1RNP antistoffen. Het feit dat eenzelfde patroon van afwijkingen zichtbaar is bij MCTD en SSc (en soms ook bij SLE met anti-U1RNP antistoffen), suggereert het bestaan van een gezamenlijke pathogenese. Er is sprake van een reversibel, vasospastisch proces waarbij een structurele verandering in de vaten optreedt (met het risico op trombusvorming). Mogelijk worden de veranderingen veroorzaakt door hyperactiviteit van endotheelcellen, mogelijk door een verhoogde α2-adrenerge respons, met activatie van trombocyten als gevolg. Dit leidt uiteindelijk tot intimale fibrosering en trombusvorming, en dus tot ischemie. De exacte rol van anti-U1RNP antistoffen (en mogelijk ook andere auto-antistoffen) in dit proces is onbekend.5

MCTD wordt geassocieerd met de HLA klasse 2 moleculen: HLA-DR4 en HLA-DR1.1

Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld op basis van bovenstaande criteria. Bij huidbiopsie worden (logischerwijs) veel overeenkomsten gezien met de histologie bij andere reumatologische aandoeningen (vooral met SCLE): lichenoide interface dermatitis met necrotische keratinocyten zonder diepe periadnexale of perivasculaire uitbreiding of folliculaire plugging. Onderscheid met SCLE wordt gemaakt door aanwezigheid van vasculaire dilatatie, hypovasculariteit en luminale trombose.6, 7

Bij IF worden keratinocyten gezien met nucleaire immunoreactiviteit (IgG, C5b-9). Soms worden er in de vaten deposities gezien van immunoreactanten, waaronder C5b-9.7

Therapie

Het therapiedoel bij Rf is het verminderen van de aanvalsfrequentie en het voorkomen van progressieve vasculaire schade en ulceratie. Patiënten dienen uitlokkende factoren te vermijden, zoals koude, stress en vasoconstrictieve middelen. Daarnaast worden nifedipine (calciumantagonist) en ketanserine (vooraf verlengde QT tijd uitsluiten via ECG) vaak voorgeschreven. Bij ernstige ulceraties kan gestart worden met iloprost i.v. of het eventueel toepassen van chirurgische sympathectomie.1,5De overige huidafwijkingen worden behandeld volgens de aanbevelingen bij de overlappende aandoeningen.1

 

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Wilhelmina Kinderziekenhuis 

 

Referenties: 

  1. Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol 2012;26(1):61-72.
  2. Venables PJ. Mixed connective tissue disease. Lupus 2006;15(3):132-7.
  3. Paller AS, Mancini AJ. Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology. 4th ed. Saunders Elsevier; 2011.
  4. Schachner LA, Hansen RC. Pediatric Dermatology. 4th ed. Mosby Elsevier; 2011.
  5. Grader-Beck T, Wigley FM. Raynaud's phenomenon in mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am 2005;31(3):465-81.
  6. Pope JE. Other manifestations of mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am 2005;31(3):519-33.
  7. Barnhill RL. Textbook of Dermatopathology. 2nd ed. McGraw-Hill; 2004.