Lupus erythematosus Protocol UMCU-WKZ

Lupus erythematosus (LE) is een auto-immuunziekte met een breed klinisch spectrum, dat grofweg onderverdeeld kan worden in de systemische (SLE) en cutane (CLE) vorm. De epidemiologie en klinische presentatie van deze vormen zullen apart besproken worden.

Systemische lupus erythematosus

Epidemiologie

De wereldwijde prevalentie van SLE wordt geschat op 20-150:100.000 en deze aandoening wordt vaker gezien bij mensen met een Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse of Aziatische afkomst.1SLE treft overwegend vrouwen van 20-40 jaar (man:vrouw ratio is 1:9), maar debuteert bij 15-20% van de patiënten al voor het 20e levensjaar (waarvan 60% tussen 11 en 15 jaar, 35% tussen 5 en 10 jaar en 5% zelfs voor het 5e levensjaar). Op vroege kinderleeftijd komt de aandoening nagenoeg even vaak bij jongens voor als bij meisjes (man:vrouw ratio is 3:4).2In tabel 2.1.1 staan de diagnostische criteria voor SLE.

Tabel 2.1.1: diagnostische criteria systemische lupus erythematosus (ACR*, 1982)1

  1. Vlindervormig erytheem in het gelaat
  2. Discoïde rash
  3. Overgevoeligheid voor zonlicht
  4. Orale ulcera
  5. Artritis (van een of meer gewrichten)
  6. Serositis: pleuritis of pericarditis
  7. Nierafwijkingen: proteïnurie van >0,5 gram/dag en/of aanwezigheid van celcilinders in de urine
  8. Neurologische afwijkingen: epilepsie of psychose
  9. Hematologische afwijkingen: hemolytische anemie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie
  10. Aanwezigheid van antistoffen: anti-dsDNA antistoffen, anti-Sm antistoffen of antifosfolipiden antistoffen (vals positieve syfilis test)
  11. Positieve test voor ANA

De diagnose kan gesteld worden bij aanwezigheid van ≥4 criteria

* ACR: American College of Rheumatology

Klinische presentatie

Huidafwijkingen worden bij 73-85% van de patiënten met SLE gezien.3In het algemeen bestaat er bij LE een voorkeur voor de aan zonlicht blootgestelde huid.3 Bij SLE worden dikwijls niet-specifieke huidafwijkingen gezien, zoals:4

  • Cutane vasculitis (11-70%): palpabele purpura veroorzaakt door leukocytoclastische vasculitis (86%), urticariёle vasculitis of soms door vasculitis van de middelgrote vaten in de dermis en subcutis (zich uitend als nodules).
  • Overgevoeligheid voor zonlicht (63%).
  • Raynaud fenomeen (60%).
  • Livedo reticularis (22-35%): geassocieerd met de aanwezigheid van cutane vasculitis en AFS.
  • Alopecia zonder littekenvorming ( 40%).
  • Periunguale teleangiectasieёn (10-15%).
  • Bulleuze SLE: vaak gepaard met nefritis bij actieve SLE.
  • Overig: rheumatoїde nodulen, calcinosis cutis, anetoderma, tromboflebitis, erythromelalgia, erythema multiforme, acanthosis nigricans, lichen planus en ulcera op de benen.

LE-specifieke huidafwijkingen worden gezien bij 59% van de patiënten (vooral ACLE, soms SCLE en zelden ook kenmerken van CCLE).4

Cutane lupus erythematosus

Epidemiologie

Naar schatting ligt de incidentie van CLE twee- tot driemaal hoger dan van SLE (gebaseerd op klinische studies uitgevoerd in dermatologische patiëntenpopulaties). CLE komt echter relatief weinig voor bij kinderen.2,3 Hierover zijn geen cijfers bekend.

Op basis van de histologie kan CLE onderverdeeld worden in LE-specifieke en LE-niet specifieke huidafwijkingen (classificatie volgens Gilliam, 1977). De LE-specifieke huidafwijkingen worden gecategoriseerd in: chronische CLE (CCLE), subacute CLE (SCLE) en acute CLE (ACLE).3

Klinische presentatie

Zoals eerder bij SLE vermeld, bestaat er ook bij CLE een voorkeur voor de aan zonlicht blootgestelde huid.3CLE wordt veelal gekenmerkt door LE-specifieke huidafwijkingen.

CCLE

Chronische discoїde LE (CDLE) is het belangrijkste subtype van CCLE en ook de meest voorkomende vorm van CLE bij kinderen.2 In tegenstelling tot volwassenen, speelt zonlichtovergevoeligheid een minder belangrijke rol bij het ontstaan van huidafwijkingen bij kinderen. Daarnaast hebben kinderen een hoger risico op progressie naar SLE. Het risico bij kinderen is 25%, terwijl dit bij volwassenen geschat wordt op 5% (bij lokale CDLE) tot 20% (bij gegeneraliseerde CDLE).5 Dit subtype wordt bij 20% van de patiënten met SLE gezien.4Het distributiepatroon van CDLE kan onderverdeeld worden in lokaal (80%, in het gebied boven de nek) en gegeneraliseerd (20%, in het gebied boven en onder de nek en vooral op de dorsale zijde van de onderarmen en handen). De huidafwijkingen worden gekenmerkt door scherp begrensde, muntvormige, erythematosquameuze plaques met hyperkeratose.4Er ontstaat littekenvorming met centrale atrofie en post-inflammatoire hyper- of hypopigmentatie.6Bij 33% van de patiënten ontstaat alopecia met littekenvorming. Uitlokkende factoren hiervoor zijn: het Koebner fenomeen en blootstelling aan zonlicht, koude en/of infectie.4

SCLE

Bij 70% van de patiënten met SCLE wordt anti-Ro/SS-A antistoffen gevonden. Deze antistoffen worden geassocieerd met zonlichtovergevoeligheid.4 SCLE komt zelden voor bij kinderen.5SCLE kan zich presenteren als annulaire SCLE met annulair-polycyclische, erythematosquameuze plaques of als papulosquameuze SCLE met psoriatiforme plaques. Er ontstaat bij deze vorm geen littekenvorming. Soms wordt er wel post-inflammatoire hyper- of hypopigmentatie gezien. De (symmetrische) huidafwijkingen worden vooral gezien op de dorsale zijde van de armen, handen en vingers en op de bovenste helft van de romp. Het gelaat bljift in de meeste gevallen gespaard. Dit subtype gaat tevens gepaard met milde systemische afwijkingen (vooral spier- en gewrichtsklachten).4, 6

ACLE

Dit subtype wordt onderverdeeld in een lokale en een gegeneraliseerde vorm. Lokale ACLE presenteert zich als vlindervormig (oedemateus) erytheem in het gelaat. Bij gegeneraliseerde ACLE ziet men uitgebreid morbilliform exantheem over het gehele lichaam. Daarnaast is er vaak oedeem en erytheem van de handen, waarbij de huid over de interfalangeale en metacarpofalangeale gewrichten gespaard blijft. Er ontstaat bij deze vorm geen littekenvorming. Soms wordt er wel post-inflammatoire hyper- of hypopigmentatie gezien.4,6 Exacerbaties van ACLE worden sterk geassocieerd met actieve SLE.4

Pathogenese van de huidafwijkingen

De LE-niet specifieke afwijkingen worden ook (vaker) gezien bij andere ziektebeelden, die in het vervolg nog besproken zullen worden. In deze paragraaf zal daarom alleen de pathogenese van de LE-specifieke huidafwijkingen besproken worden.

Bij LE is er sprake van een immuuncomplex-gemedieerde aandoening. Immuuncomplexen lijken echter bij de pathogenese van de huidafwijkingen geen primaire rol te spelen, aangezien deze deposities bij immunofluorescentie (IF) ook gezien worden in de klinisch gezonde huid.6

Zonlichtovergevoeligheid komt bij een groot deel van de patiënten voor. Zonlicht speelt vooral een grote rol bij SCLE.6Zowel UVA (reikend tot de dermis) als UVB (reikend tot de epidermis) spelen een rol in de pathogenese van LE. Na blootstelling aan UV-licht ontstaat een verhoogd aantal apoptotische keratinocyten (KC’s). De immunologische reactie hierop is multifactorieel bepaald, wat leidt tot een grote interindividuele variatie in klinische presentatie (ook binnen een bepaald subtype van LE).3Hieronder wordt het effect van UV-licht op de huid bij LE stapsgewijs uiteengezet:3, 6

  • UV-licht (UVB) induceert apoptose van suprabasilaire KC’s (de zogenaamde ‘sun burn’ cellen).
  • Tijdens apoptose worden auto-antigenen getransloceerd naar het celoppervlak van de KC’s, waardoor deze gepresenteerd worden aan het immuunsysteem.
  • Auto-antistoffen binden zich aan deze antigenen (calreticuline, Ro/SS-a, La/SS-B, ribonucleoproteїnen, Smith), waarna ‘apoptotische lichaampjes’ worden gevormd. De binding van antistoffen aan antigenen wordt tevens geїnduceerd door UV-licht.
  • Als reactie hierop ontstaat complementactivatie en activatie van antistof-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. Waarschijnlijk is complementactivatie niet de primaire oorzaak van het ontstaan van huidafwijkingen, aangezien deposities van immuuncomplexen ook gevonden worden bij de gezonde huid.
  • UV-licht induceert ook het vrijkomen van cytokines (al dan niet geproduceerd door KC’s):
    • UVB: IL-1α, TNF-α (SCLE wordt geassocieerd met het TNF-α 308A polymorfisme).
    • UVA: IL-8, IL-10, ICAM-1 (intercellulair adhesiemolecuul-1).
    • Deze cytokines leiden tot:
      • Activatie van cytotoxische T-cellen en NK’s: inductie van apoptose.
      • Verhoogde productie van het p53-eiwit: inductie van apoptose.
      • Activatie van dendritische cellen (DC’s), lymfocyten en macrofagen: opruimen van apoptotische KC’s.

In sommige gevallen is het opruimingsproces van apoptotische KC’s verstoord. Vroege complementfactoren, zoals C1q, binden normaal gesproken aan deze apoptotische cellen als markering voor fagocytose. Dit proces kan echter door verschillende oorzaken verstoord zijn:1, 5, 6, 7

  • Congenitale C1q-deficiёntie: deze patiёnten ontwikkelen dikwijls al op kinderleeftijd SLE.
  • Gendefecten in de complementfactoren: C2 en C4 bij SCLE en C1q, C2 en C4b bij CDLE.
  • Defect in de fagocytose door macrofagen: dit werd geobserveerd bij patiënten met SLE.

Chronische activatie van T- en B-cellen, als reactie op de aanwezigheid van apoptotische KC’s en/of een defect in het opruimen ervan, leidt tot het genereren van auto-immuniteit.6

Naast bovenstaande mechanismen, worden ook defecten in de regulatie van het immuunsysteem gevonden. In verschillende studies wordt in de circulatie een verlaagd aantal regulatoire T-cellen (Tregs) gevonden bij patiënten met SLE. Bij actieve huidafwijkingen bij verschillende subtypen van CLE wordt tevens een orgaanspecifieke vermindering van het aantal Tregs gevonden.3, 7

Diagnostiek

De diagnose SLE wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en aanvullend onderzoek (zie diagnostische criteria). De diagnose CLE wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en histologie. LE-specifieke huidafwijkingen worden herkend door de volgende histologische kenmerken:4, 7, 8

  • Hyperkeratose.
  • Epidermale atrofie met necrotische keratinocyten
  • Lichenoide interface dermatitis met mononucleair infiltraat.
  • Vacuolaire degeneratie van de basale cellaag.
  • Perivasculaire/periadnexale inflammatie met lymfocytair infiltraat.
  • Dermale mucine deposities.

Bij SCLE wordt daarnaast vaak dermaal oedeem gezien. Bij CDLE komt dikwijls folliculaire plugging en inflammatie reikend tot diep in de dermis voor. ACLE vertoont minder specifieke kenmerken.4

Therapie cutaan

Voor het starten van behandeling voor LE-specifieke huidafwijkingen worden onderstaande adviezen aanbevolen. De behandeling is voor de subtypen van CLE nagenoeg gelijk: 9, 10, 11

  • Stoppen met roken: dit wordt geassocieerd met exacerbaties van de huidafwijkingen en verminderde effectiviteit van anti-malaria middelen.
  • Bescherming tegen zonlicht.
  • Lokale corticosteroїden.
  • Intralesionale corticosteroїden bij lokale CDLE (triamcinolon acetonide 2,5-10 mg/ml).
  • Lokale calcineurine inhibitoren (tacrolimus, pimecrolimus): vooral geschikt voor het gelaat.
  • Anti-malaria middelen:
    • Hydroxychloroquine (HCQ) <6 mg/kg/dag verdeeld over 2 doseringen.
    • Eventueel i.c.m. quinacrine 100 mg/dag gedurende 4-6 weken.
    • Bij onvoldoende respons HCQ vervangen door: chloroquine (CQ) <3,5 mg/kg/dag.
      • Bij gebruik van HCQ en CQ wordt regelmatig oogheelkundig onderzoek ter controle van het gezichtsveld, aanbevolen.
  • Orale corticosteroїden bij exacerbaties (i.c.m. anti-malaria middelen): 0,5-1 mg/kg/dag gedurende 2-4 weken, of
  • Intraveneuze pulse therapie met 1 mg methylprednisolon gedurende 3 dagen.
  • Immunomodulatoren (i.c.m. orale corticosteroїden en/of anti-malaria middelen): methotrexaat, retinoїden (acitretinoїne, isotretinoїne), dapsone, mycofenolaat mofetil, mycofenolaat natrium.

Voor de behandeling van de systemische LE verwijzen we naar het hoofdstuk SLE in het werkboek Kinderreumatologie

 

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Wilhelmina Kinderziekenhuis 

 

 

Referenties

  1. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2011;365(22):2110-21.
  2. Schachner LA, Hansen RC. Pediatric Dermatology. 4th ed. Mosby Elsevier; 2011.
  3. Kuhn A, Bijl M. Pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus. Lupus 2008;17(5):389-93.
  4. Walling HW, Sontheimer RD. Cutaneous lupus erythematosus: issues in diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol 2009;10(6):365-81.
  5. Paller AS, Mancini AJ. Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology. 4th ed. Saunders Elsevier; 2011.
  6. Lin JH, Dutz JP, Sontheimer RD, Werth VP. Pathophysiology of cutaneous lupus erythematosus. Clin Rev Allergy Immunol 2007;33(1-2):85-106.
  7. Wenzel J, Zahn S, Tüting T. Pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus: common and different features in distinct subsets. Lupus 2010;19(9):1020-8.
  8. Baltaci M, Fritsch P. Histologic features of cutaneous lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2009;8(6):467-73.
  9. Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus: update of therapeutic options part I. J Am Acad Dermatol 2011;65(6):e179-93.
  10. Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus: update of therapeutic options part II. J Am Acad Dermatol 2011;65(6):e195-213.
  11. Chang AY, Werth VP. Treatment of cutaneous lupus. Curr Rheumatol Rep 2011;13(4):300-7.